Ню Йорк - (БИЗНЕС WIRE) –Pfizer Inc. (NYSE: PFE) ще представи първоначални клинични данни от фаза 1b за PF-06939926, изследваща генна терапия за потенциално лечение на мускулна дистрофия на Дюшен (DMD) на 25-ия годишен родителски проект мускулна дистрофия ( PPMD) Connect Conference в Орландо, Флорида. Това са предварителни данни, получени от малък брой участници в текущо проучване.
Основната крайна точка на продължаващото фаза 1b проучване е да се оцени безопасността и поносимостта на това изследващо генно лечение. Вторичните крайни точки на клиничното проучване включват измерване на експресията на разпределението на мини-дистрофина в мускулните влакна чрез имунофлуоресценция и концентрация чрез течна хроматография масспектрометрия (LCMS). Pfizer има за цел да запише приблизително 12 момчета с ДМД, които са амбулаторни и на възраст от 5 до 12 години. Към днешна дата 6 участници в проучването на възраст от 6 до 12 години са получили еднократна интравенозна доза на PF-06939926 или на 1E14 векторни геноми / килограм (vg / kg) или 3E14 vg / kg, както е количествено определено като се използва инвертиран терминален повторен базиран количествен анализ на полимеразна верижна реакция (qPCR) на титър лекарствен продукт.
„Генната терапия за едно-генни разстройства е във формиращ етап от своята еволюция и първоначалните данни, които видяхме в нашето проучване за мускулна дистрофия на Дюшен, могат да покажат потенциала на тази модалност да промени живота на пациентите“, казва Сен Ченг, Старши вицепрезидент и главен научен директор на Отдела за изследване на редки болести на Pfizer. „С нетърпение очакваме да надградим тези първоначални данни и да подобрим развитието на тази терапевтична модалност.“
Предварителни резултати за безопасност
Предварителните резултати за безопасност показват, че най-честите нежелани събития, за които се подозира, че са свързани с PF-06939926, са гадене, повръщане, намален апетит, умора и / или висока температура, за които се съобщава в рамките на няколко дни след приема на 4 от 6 участници в проучването. Симптомите на гадене и повръщане се управляват с перорални антиеметици за 3 от участниците, но един е хоспитализиран в продължение на 2 дни за венозни антиеметици и заместващи течности. Във всички случаи симптомите на повръщане и треска отзвучават в рамките на 2 до 5 дни, а останалите симптоми отшумяват в рамките на 1 до 3 седмици.
Както се очаква, имунните отговори възникват при всички участници и варират по специфичност и величина, измерени чрез неутрализиране на нивата на антитела и Т-клетъчни отговори на ензимно свързано имунно абсорбиращо петно (ELISPOT). Един от 6-те участници обаче разработи бърз отговор на антителата с активиране на комплементната система, свързана с остро увреждане на бъбреците, хемолиза и намален брой на тромбоцитите. Този участник беше незабавно приет в педиатрично отделение за интензивно лечение и получи периодична хемодиализа, както и 2 венозни дози на инхибитор на комплемента. Изписан е от болницата след 11 дни, а бъбречната му функция се нормализира в рамките на 15 дни. Никой от другите участници в дозирането не е имал клинични събития, свързани с имунитета. Независимо от това, в съответствие с първоначалния проект на проучването, никой друг участник няма да бъде дозиран, докато специфичният допълнителен мониторинг на безопасността, който е одобрен от външния комитет за мониторинг на данните, не получи всички подходящи одобрения на местата за клинични изследвания.
Предварителни резултати от вторични и проучвателни крайни точки
Предварителните резултати от отворена мускулна биопсия на бицепса, взети 2 месеца след дозиране, показват откриваеми мини-дистрофинови имунофлуоресцентни сигнали със средно 38% положителни влакна, взети от участници, получили PF-06939926 при 1E14 vg / kg и средна стойност от 69% положителни влакна взето от участници, получили PF-06939926 при 3E14 vg / kg.
Концентрациите на дистрофин в здрава или „нормална“ мускулатура или мускул с неизвестно заболяване варират в широки граници между проби и индивиди, а в момента няма индустриален стандарт за определяне на „нормален“ диапазон или праг. В исторически план концентрацията на дистрофин се измерва от Western Blot. Въпреки това, поради ограниченията на тази методология, Pfizer използва своя вътрешен опит в имуно-афинитетното количествено измерване на протеиновата спектрометрия и разработва патентован анализ за измерване на концентрацията на дистрофин с широк динамичен диапазон и ниска вариабилност. Използвайки този преглед на FDA LCMS, „нормалните“ концентрации на дистрофин се основават на обединени скептични мускулни биопсии от 20 педиатрични проби, което води до средна концентрация малко под 3000 fmol / mg протеин, докато нивата в отделните проби се различават от означава приблизително 50 до 150%. В продължаващото фаза 1b проучване концентрациите на мини-дистрофин 2 месеца след дозиране за всички 6 участници в DMD изследване показват диапазон от 300-1800 fmol / mg протеин, или 10-60% от „нормалното“. Средното ниво на експресия на мини-дистрофина е 23,6% за участниците, които са получавали PF-06939926 при 1E14 vg / kg и 29,5% за тези, които са получавали при 3E14 vg / kg.
Въпреки че функционалните оценки се считат за проучвателни, поради малкия брой планирани участници в проучването и риска от пристрастия в открито проучване, предварителните резултати за Амбулаторната оценка на NorthStar (NSAA) са достъпни само за 2 участници с поне 1 година проследяване, и двамата са получили PF-06939926 при 1E14 vg / kg. Тези участници, които са били на 7 и 8 години след започване на проучване с базови резултати от NSAA съответно 24 и 25, показват средно увеличение от 4,5 точки в 12-месечната времева точка. Докато изходните резултати от НСАА по естествена история са променливи, като цяло резултатите са стабилни или намаляват при пациенти с ДМД на същата възраст като тези участници, като степента на прогресия е свързана с изходната възраст и функция (UK NSAA / cTAP; Muntoni et al, PLoS ONE , в пресата).
Тъй като Pfizer продължава да събира данни от това продължаващо открито проучване при момчета с DMD, то също е в етапите на планиране за глобално, рандомизирано плацебо-контролирано фаза 3 проучване. Очаква се това проучване да започне през първата половина на 2020 г. с търговски производствени процеси, използващи множество 2000-литрови биореактори. Очакваното проучване за фаза 3 възнамерява да използва знанията от продължаващото проучване на фаза 1b, за да информира решенията на Pfizer относно оптималната доза, анализ, метод на приложение, съпътстващи лекарства, избор на участници и мониторинг на безопасността.
„Възникващото поле на генната терапия има сътрудничество в основата си, тъй като пациентите, учените, клиницистите, регулаторите и платците трябва да се съберат, за да споделят своя опит“, казва Дебра Милър, изпълнителен директор и основател на CureDuchenne. „Без това сътрудничество не бихме постигнали напредъка в разбирането на нашата общност за науката, с която се гордеем, че се представя днес.“
PPMD Connect Conference е среща, която обединява семейства, полагащи грижи, лекари, изследователи, партньори в индустрията и тези, които живеят с DMD, за да обсъдят последните проучвания и възможности в изследванията на DMD, както и приоритетите в здравеопазването, влияещи върху общността на DMD.
Относно PF-06939926
DMD се причинява от отсъствие на дистрофин, протеин, който помага да се запазят мускулните клетки непокътнати. При липса на дистрофин мускулните клетки се влошават. PF-06939926 е изследван, рекомбинантен адено-асоцииран вирус серотип 9 (AAV9) капсид, носещ съкратена версия на човешкия дистрофинов ген (мини-дистрофин) под контрола на специфичния за човешкия мускул промотор. AAV9 капсид е избран като механизъм за доставяне поради потенциала му да се насочи към мускулната тъкан. Pfizer инициира многоцентровото, открито, нерандомизирано, възходящо проучване на фаза 1b на еднократна интравенозна инфузия на PF-06939926 през 2018 г. Целта на изследването е да се оцени безопасността и поносимостта на тази проучвателна генна терапия. Други цели на клиничното проучване включват измерване на дистрофиновата експресия и разпределение, както и оценки на мускулната сила, качество и функция.
За мускулната дистрофия на Дюшен
Мускулната дистрофия на Дюшен (ДМД) е сериозно генетично заболяване, характеризиращо се с прогресираща мускулна дегенерация и слабост. Симптомите обикновено се проявяват в ранна детска възраст на възраст между 3 и 5. Заболяването засяга предимно момчета. Мускулната слабост може да започне още на 3-та възраст, като първо засяга мускулите на бедрата, тазовата област, бедрата и раменете, а по-късно и скелетните (доброволни) мускули в ръцете, краката и багажника. До ранните тийнейджъри пациентите обикновено губят способността си да ходят, а сърцето и дихателните мускули също са засегнати, което в крайна сметка води до преждевременна смърт. DMD е най-често срещаната форма на мускулна дистрофия в световен мащаб с честота от 1 на всеки 3500 до 5000 живородени мъжки раждания.