Производството на перорално разтварящи се филми се извършва чрез различни методи като леене с разтворители, екструзия с горещо разтопяване, полутвърдо леене, екструзия с твърда дисперсия и валцуване. Авторите обсъждат тези методи и различните параметри, при които се оценяват разтварящите филми.
02 януари 2011 г.
От редакторите на фармацевтичните технологии
Фармацевтични технологии
Том 35, брой 1
Оралните тънки филми или перорално разтварящи се филми (ODFs) осигуряват бързо освобождаване на активна фармацевтична съставка (API), когато се поставят върху езика. ODF предлагат алтернатива на орално разпадащите се таблетки. Тези лекарствени форми се поставят върху езика на пациента&# 39 или върху всяка тъкан на лигавицата на устната кухина. Когато се намокри от слюнка, филмът бързо се хидратира и залепва върху мястото на нанасяне. Бързо се разпада и разтваря, за да освободи лекарството за абсорбция на лигавицата или, с модификации, позволява перорална абсорбция на стомашно-чревния тракт с бързоразтворими свойства. Първоначално тези филми бяха пуснати като продукти за освежаване на устата, съдържащи съставки като ментол и тимол. Тези филми се предлагат като освежаващи дъха продукти от Johnson&усилвател; Джонсън (Ню Брънсуик, Ню Джърси) и Wrigley (Чикаго) в САЩ и Европа и Boots (Нотингам) в Обединеното кралство. Zengen (Woodland Hills, CA) произвежда хлорасептична релефна лента в САЩ за доставяне на бензокаин, местен анестетик за лечение на болки в гърлото.
Тези ODF съдържат филмообразуващи полимери като хидроксипропилметил целулоза (HPMC), хидроксипропил целулоза (HPC), пулулан, карбоксиметил целулоза (CMC), пектин, нишесте, поливинилацетат (PVA) и натриев алгинат. Допълнителните съставки, които са включени включват пластификатори, подсладители и ароматизатори, оцветители, стимулиращи слюнката агенти и сгъстяващи средства. Подходящи приложения за бързо разтварящи се филми са никотиновите заместващи трансдермални доставки и като антиулцерни и антихистаминови лекарства. Антипсихотичните лекарства и лекарства с разстройство на съня също са потенциални кандидати за лекарства с рецепта (1–4). Предимствата на ODF включват подобрена преносимост, лекота на администриране, прецизно дозиране, ефективност на разходите и подобрено спазване на пациента.
Производство на ODFs
Един или комбинация от следния процес може да бъде използван при производството на ODF: леене с разтворител, полутвърдо леене, екструзия с горещо разтопяване (HME), екструзия с твърда дисперсия и валцуване (1, 4). Най-често използваните методи за производство на филми са леене на разтворители и HME.
Метод за леене на разтворители. ODF е за предпочитане формулиран по метода на леене на разтворител, при който водоразтворимите съставки се разтварят до образуване на бистър вискозен разтвор. API и други средства се разтварят в по-малки количества в разтвора и се комбинират с насипното лекарство. Тази смес се добавя към водния, вискозен разтвор. Завлеченият въздух се отстранява чрез вакуум. Обезвъздушаването е необходимо за получаване на еднакво свойство и дебелина на филма. Полученият разтвор се отлива като филм, оставя се да изсъхне и се нарязва на парчета до желания размер. Свойствата на API играят критична роля при избора на подходящ разтворител. Трябва да се вземат предвид физикохимичните свойства на API. Тези свойства включват съвместимост на API с други филмообразуващи помощни вещества, съвместимост с разтворители, полиморфна природа на избрания API и чувствителност към температура. Производството и опаковането на ODF изисква специални предпазни мерки за контрол на ефекта от влагата. Фигура 1 показва критични фактори, участващи в производството на ODF, използвайки метода на леене на разтворители. Стабилността на филма и неговите механични свойства значително се влияят от наличието на влага. Друг фактор, изискващ строг контрол, е температурата. За поддържане на вискозитета на разтвора и температурната чувствителност на API (4) са необходими контролирани температурни условия.
За изливане на разтвора върху инертна основа са необходими специфични видове оборудване като ролки. Просветът между валяка и основата определя необходимата дебелина на филма. Последният етап, изсушаването на филма, отстранява разтворителя и помага за получаването на крайния продукт. Обикновено стъклени, пластмасови или тефлонови плочи се използват като инертна основа за леене на филми. Когато технологията на производство се прехвърли от лабораторна скала в мащаб на производство, могат да се срещнат няколко проблема. Тези проблеми могат да включват отливане на филма, получаване на равномерна дебелина на филма и правилно изсушаване на пробата. Изборът на подходящия тип сушилня е необходим в последния етап на сушене.
След като филмите се изсушат, се извършва рязане, отстраняване и опаковане. Подходящите размери и форми на филмите могат да бъдат изрязани. Най-често наличните размери на филмите са 3 x 2 cm2 и 2 x 2 cm2. Изборът на опаковъчния контейнер е също толкова важен параметър за ODF. Опаковъчният контейнер трябва да осигурява достатъчна механична якост за защита на филма по време на транспортиране и от външни фактори, като температура и влажност. В зависимост от характеристиките на филма могат да се избират единични контейнери и многоразделни дозатори. Опакованите филми се проверяват преди да бъдат опаковани във вторичен опаковъчен контейнер (4).
Екструзия на стопяване. HME обикновено се използва за приготвяне на гранули, таблетки с продължително освобождаване и трансдермални и трансмукозни системи за доставяне на лекарства (5). Процесът на HME наскоро придоби популярност във фармацевтичната индустрия. Въз основа на знанията от пластмасовата индустрия, формулаторите могат да екструдират комбинации от лекарства, полимери и пластификатори в различни крайни форми за постигане на желаните профили на освобождаване на лекарства (5). Обработката на филми по тази техника включва оформяне на полимер във филм чрез процеса на нагряване, а не чрез традиционния метод за леене на разтворители (4).
Предимствата на HME за образуване на филми включват следното:
· Не е необходимо да се използва разтворител или вода
· По-малко стъпки за обработка
· Свойствата за компресиране на API може да не са от значение
· Добър дисперсионен механизъм за слабо разтворими лекарства
· По-равномерно диспергиране на фините частици поради интензивно смесване и разбъркване
· По-малко енергия в сравнение с методите с високо срязване
· Минимални отпадъци от продукти
· Възможност за мащабиране
· Добър контрол на работните параметри.
При HME процеса API и други помощни вещества се смесват в сухо състояние, процесът на нагряване се стартира и разтопената маса се екструдира от екструдера с горещо разтопяване. Предимството на този процес е пълното елиминиране на разтворителя. Филмите се оставят да изстинат и се нарязват до желания размер. Високата температура, използвана в процеса, го прави подходящ за термостабилни лекарства. Лекарствата, които са чувствителни към температура, не могат да се използват в този процес.
Таблица I сравнява леенето на разтворители и HME за производството на ODFs. Леенето на разтворители е хидратен процес, подходящ за термостабилни и термостабилни лекарства в сравнение с HME, който е безводен и изисква термостабилни лекарства. Repka et al. изследва влиянието на хлорфенирамин малеат (CPM) върху локални HPC филми от HME (5). Съобщава се, че CPM функционира като ефективен пластификатор, като по този начин увеличава процентното удължение и намалява якостта на опън по начин, зависим от концентрацията. CPM действа и като помощно средство за пречистване при екструдиране на горещо разтопени филми, като позволява обработка на филма при по-ниски температури (6).
Извършена е оценка на HME и in vivo биоадхезивните свойства на HPC филми, съдържащи седем полимерни добавки върху епидермиса на хора (7). HPC филми, съдържащи добавки със и без пластификатори, бяха подготвени от HME. Включването на карбомер (Carbopol 971P NF, Lubrizol, Cleveland, OH) и поликарбофил в HPC филми повишава значително биоадхезията. Проведени са много изследвания, използващи HME за приготвяне на твърди дисперсии. Съобщено е, че екструдирането на разтворими компоненти се е довело до образуване на аморфен твърд разтвор, докато екструдирането на несмесващ се компонент е довело до аморфното лекарство, диспергирано в кристално помощно вещество (8). Процесът е полезен при приготвянето на твърди дисперсии в един етап. Екструдерът се състои от две отделни части. Първата част се състои от конвейерна система, която транспортира материала и придава степен на дистрибутивно смесване. Втора част, система за боядисване, оформя материалите в необходимата форма. Сместа от носители на лекарства се напълва в бункера и се транспортира, смесва и разтопява от екструдера. Матрицата оформя стопилката в необходимата форма като гранули, пелети, филми или прах, които могат да бъдат допълнително обработени в конвенционални таблетки или капсули. Кислородът и влагата трябва да бъдат напълно елиминирани за вещества, податливи на окисляване и хидролиза (9).
Полулигодно отливане. По метода на полу-твърдо леене се приготвя разтвор на водоразтворим филмообразуващ полимер. Полученият разтвор се добавя към разтвор на неразтворим в киселина полимер (например, целулозен ацетат фталат и целулозен ацетат бутират), който предварително се приготвя в амониев или натриев хидроксид. Добавя се подходящото количество пластификатор за получаване на гелна маса. Приготвената гелова маса се отлива във филми или панделки, като се използва контролиран източник на топлина. Дебелината на филма се контролира между 0,015-0,05 инча (9).
Екструзия с твърда дисперсия. Терминът твърда дисперсия се отнася до дисперсията на един или повече API в инертен носител в твърдо състояние в присъствието на аморфни хидрофилни полимери, използвайки методи като HME. При екструдиране с твърда дисперсия несмесващите се компоненти се екструдират с лекарство и се получават твърди дисперсии. Твърдите дисперсии са оформени във филми с помощта на щанци. Лекарството се разтваря в подходящ течен разтворител. Този разтвор се включва в стопилката на полиоли като полиетилен гликол, получена под 70 ° С, без да се отстранява течният разтворител. Избраният разтворител или разтвореното лекарство може да не е смесимо с стопилката на полиетилен гликол. Полиморфната форма на лекарството, утаено в твърдата дисперсия, може да бъде повлияна от използвания течен разтворител (9, 10).
Метод на търкаляне. При метода на валцуване разтвор или суспензия, съдържаща лекарството, се търкаля върху носител. Разтворителят е главно вода и смес от вода и алкохол. Филмът се суши върху ролките и се нарязва на желания размер и форми. Филмът е направен чрез приготвяне на премикс и добавяне на API, а впоследствие се формира филм (11). Премиксът или основната партида, съдържаща филмообразуващия полимер, полярен разтворител и други помощни вещества, с изключение на API, се добавят към основния резервоар за подаване. Предварително определено количество от основната партида се контролира и се подава чрез дозираща помпа и контролен клапан към смесителите. Необходимото количество от лекарството се добавя към желания миксер през отвор. След смесване на API с основната партида за осигуряване на равномерна матрица, матрицата се подава към тигана с помощта на дозиращи помпи. Дебелината на филма се контролира с помощта на дозиращ валяк. Най-накрая филмът се оформя върху основата и се пренася чрез носещата ролка. Мокрият филм се суши, като се използва сушене с контролирано дъно, за предпочитане при липса на външни въздушни потоци или топлина върху повърхността на филма.
Оценка на ODF
ODF се оценява чрез различни параметри като дебелина, механични свойства на филма, издръжливост на сгъване, анализ / съдържание на лекарство, както и чрез изследвания на in vitro разпадане, in vitro разтваряне, повърхностна морфология и вкус (12, 13 ).
Дебелина. Дебелината на лентата може да се измери с микрометър на различни места. Това измерване е от съществено значение за установяване на еднородност в дебелината на филма, тъй като тази дебелина е пряко свързана с точността на дозата в лентата.
Механични свойства на филма. Механичните специалисти са якост на опън, процентно удължение и модул на еластичност.
Издръжливост на опън. Якостта на опън е максималното напрежение, приложено към точка, в която пробивният образец се счупва. Изчислява се от приложеното натоварване при разрушаване, разделено на площта на напречното сечение на лентата, както е дадено в уравнението по-долу:
Процентно удължение Когато се прилага стрес, филмова проба се разтяга и този стрес се нарича напрежение. Напрежението е основно деформацията на филма, разделена на оригиналното измерение на пробата. С увеличаването на съдържанието на пластификатор се наблюдава удължаването на филма.
Устойчивост на разкъсване. Устойчивостта на разкъсване на пластмасов филм е сложна функция на неговата крайна устойчивост на разкъсване. Използва се много ниска скорост на натоварване от 51 mm / min. Той е предназначен да измерва силата за иницииране на разкъсване. Максималният стрес или сила (обикновено се намира близо до началото на разкъсване), необходим за разкъсване на образеца, се записва като устойчивост на разкъсване в нютоните.
Модул на млад' или еластичен модул. Модулът или модулът на еластичността на Young&# 39 е мярката на твърдостта на филма. Представя се като съотношението на приложеното напрежение, разделено на деформацията в областта на еластичната деформация:
Твърдите и чупливи ленти демонстрират висока якост на опън и модул на Young' с по-малко процентно удължение.
Издръжливост на сгъване. Издръжливостта на сгъване се определя от многократно сгъване на филма на едно и също място, докато филмът се счупи. Броят на сгъване на филма без счупване се изчислява като стойността на издръжливостта на сгъване.
Съдържание на анализ / лекарство. Съдържанието на анализ / лекарство се определя чрез всеки стандартен метод за анализ, описан за конкретния API във всяка от стандартните фармакопеи.
In vitro дезинтеграция. Времето за дезинтеграция дава информация за характеристиките на разпадането и характеристиките на разтваряне на филма. За това изследване филмът според размерите, необходими за доставяне на дозата, се поставя върху телена мрежа от неръждаема стомана, съдържаща 10 ml дестилирана вода. Времето, необходимо за прекъсването на филма, беше отбелязано като време за разпадане in vitro.
Разтваряне in vitro. Изследванията за разтваряне in vitro могат да се извършват, като се използват модификациите на стандартния кош или апарата, описан във всяка от фармакопеите, тъй като конвенционалният апарат за лопатки може да доведе до плаване на филма. Средата за разтваряне ще бъде избрана според условията на мивката и най-високата доза на API.
Повърхностна морфология. Изследване на повърхностната морфология на ODF се извършва с помощта на метода за сканиране на околната среда-електронна микроскопия. Равномерността на филма и липсата на пори и ивици показват доброто качество на ODF.
Оценка на вкуса. Изследване за оценка на вкуса може да се извърши с помощта на група хора. ODF трябва да притежава желаната сладост и аромат, приемлив за пациента. За тази цел се използват ин витро методи, използващи вкусови сензори, специално проектиран апарат и освобождаване на лекарства чрез модифицирани фармакопеични методи. Съобщава се също, че експериментите, използващи електронни измервания на езика, за да разграничават нивата на сладост в състава за маскиране на вкуса.
Клинично и регулаторно изискване
За да се посочи биоеквивалентността на продукта спрямо тази на съществуващото орално лекарство, е необходимо съкратено приложение за ново лекарство. Изследват се изследвания за разтваряне in vitro и еквивалентност на терапията. Може да се оцени сравнителна биоеквивалентност между перорално разпадаща се таблетка и ODF. Ако ODF показва различен целеви фармакокинетичен профил в сравнение със съществуващия на пазара продукт, ODF се счита за нова лекарствена форма. За нова лекарствена форма е необходимо ново клинично проучване. Ново клинично проучване предлага предимството на три години маркетингова ексклузивност на продукта. Предклинични изследвания за токсичност не се изискват, ако молекулата е същата като тази на одобрения продукт. Характеристиките за безопасност, поносимост и ефикасност трябва да бъдат демонстрирани в такива изпитвания. Тест за дразнене на устната лигавица се провежда както при животински модели, така и при хора. Чантата за бузите на хамстерите е най-подходящият модел за прогнозиране на критериите за дразнене преди тестване при хора (12).
заключение
ODF са възможна алтернативна лекарствена форма на таблетки за орално разпадане. Тези филми предлагат предимствата на приятното усещане в устата и бързото разпадане в устата. Леенето на разтворители, екструдирането с горещо разтопяване, полутвърдото леене, екструдирането с твърда дисперсия и валцуването са важни производствени методи за производството на тези филми.
Renuka Mishra * е доцент, а Авани Амин е професор в катедрата по фармацевтика и фармацевтични технологии, Института по фармация, Университета Нирма, Ахмедабад, Гуджарат, Индия, магистрала Сархедж-Гандинагар, Ахмедабад, Гуджарат, Индия, renukasharma81 @ rediffmail.com
* Към кого трябва да се адресира цялата кореспонденция.
Препратки
1. S. Borsadia, D. O' Halloran и JL Osborne, Drug Del. Tech. 3 (3), 63–66 (2003).
2. T. Ghosh и W.Pfister,&"Системи за вътрешно доставяне: преглед, текущо състояние и бъдещи тенденции, GG"; в доставката на наркотици в устната кухина: Молекули до пазара, T. Ghosh и W. Pfister, Eds. (Taylor& Francis, Florida, CRC Press, 2005), стр. 1–34.
3. PV Arnum,&"Аутсорсинг на производство на твърди дози, GG"; Pharm. Technol. 30 (6), 44–52 (2006).
4. Р. Мишра и А. Амин, Фарм. Technol. Евро. 19 (10), 35–39 (2007).
5. M. Repka et al.,&"горещо разтопяване, GG"; в Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, J. Swarbrick и J. Boylan, Eds. (Marcel Dekker Inc., Ню Йорк, том 2, второ издание, 2002 г.), стр. 1488–1504.
6. MA Repka и JW McGinity, Pharm. Dev. Technol. 6 (3), 297–304 (2001).
7. M. Repka и JW McGinity, J. Controlled Release 76 (3), 341–351 (2001).
8. J. Breitenbach, Eur. J. Pharm. Биофарм. 54 (2), 107–117 (2002).
9. A. Arya et al., Int. J. Chem. Tech. Изследване 2 (1), 578–583 (2010).
10. Gole et al.,&"Фармацевтични и други лекарствени форми, GG"; Патент на САЩ 5648093, юли 1997.
11. RK Yang et al.,&"тънък филм с не-самоагрегираща се унифицирана хетерогенност и системи за доставяне на лекарства, направени от тях," Американска патентна заявка 20080226695.
12. Р. Мишра и А. Амин, Фарм. Technol. 33 (2), 48–56 (2009).
13. RP Dixit, SP Puthli, J. Controlled Release 139 (2), 94–107 (2009).